因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准 也是制备注射用水的水源 原规范根据我国1998年版药品GMP的规定 微生物在这些管道表面 细菌内毒素 维护等方面做了较多规定 根据制药行业实际经验 管件等的材料应无毒 细菌内毒素又称“热原” 确定了70℃以上保温循环的方式 严重的会危及生命 生物膜是某些微生物应变的结果 不循环支管长度不宜大于支管管径的3倍 比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速 1 纯化水的输送宜采用循环供水管道系统 离子交换法 以利于放净剩水 如图1所示 在线消毒设施 5749的有关规定 5.4.3 蒸馏法以纯化水作为原料 而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性 管道内壁粗糙 4 并采用自动氩弧焊接 对于支管管径较小(如DN15)的使用点 纯化水储罐的通气口是外界含尘 从而造成流速下降 1 储罐的通气口必须安装0.22μm疏水性呼吸过滤器 欧盟药典在电导率(无机杂质控制指标) 另外 循环干管的回水流速不宜小于1m／s 对清洗和灭菌不利 不应出现使水滞留和不易清洁的死角 加工 3 工艺用水 管道 见表4 不同温度下纯化水的电导率标准 注射用水终端净化装置的设置应靠近使用点 会产生水涡流和水滞留 关于纯化水 必须使用无毒 其材料级别必须为316 成为持久性的污染源 导致微粒和细菌两项指标均不合格 L／D≯3 注射后会使患者产生热原反应 通过验证自行确定注射用水的保存方式 注射用水的制备方式应保证其水质符合现行《中华人民共和国药典》的注射用水标准的规定 使用点后的流量会降低 5.4 (3)管道及管件的接头处的平整度 注射用水储罐的通气口是外界含尘 由于反渗透法 2 以防止管壁形成微生物生物膜 常规灭菌(121℃灭菌30min)对它并无影响 “制药用水电导率测定法”给出了不同温度下纯化水的电导率 注射用水常用于无菌药品的配料 总有机碳(有机杂质控制指标) 表4 循环干管的回水流速不应小于1m／s 根据使用经验 如果水系统使用了不适当的材料如PVC 必须选择化学稳定性极好的管材 管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值(Ra)不得超过0.8μm[美国机械工程师协会生物工程设备(ASME 输送管道及管件的材质有特殊的要求 在确定纯化水制备工艺流程时 关于循环系统中不循环支管段的长度问题 避免出现水滞留及不易清洗的盲管 运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中 储存方式包括80℃以上保温储存和65℃以上或4℃以下保温循环的方式 (1)材料的化学稳定性 储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌过滤器 对水质和药品质量存在一定影响 要求采用内壁抛光的不锈钢管 使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力 注射用水可采用70℃以上保温循环的方式 管件的材料 参照我国药品GMP(2010年修订)关于注射用水的条款 并应采用内壁抛光的优质不锈钢管或其他不污染注射用水的材料 含菌空气侵入水系统的主要途径 管路的材质 本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m／s 使水流呈湍流状态(雷诺数Re＞10000) 由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化 每1mL纯化水中细菌 防止微粒和微生物的侵入 表面粗糙度为0.5μm时可视为光滑 容易滞留水中微生物形成生物膜 2 为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染 纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段 5.4.1 水系统的微生物污染还会导致纯化水中“细菌内毒素”增加 用于纯化水储存和输送的储罐 (2)管道内壁的光洁度 耐腐蚀 为控制水中各种杂质和微生物量 器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等 我国药典与美国药典 注射用水输送管道系统应采取循环方式 储存和分配应符合下列规定 它能保护微生物 反渗透法和超滤法 抛光可采用机械抛光或电抛光 因此焊接后还必须进行钝化处理 5.4.3 1 但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化 应根据药品生产工艺要求 其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度(如有阀门则到阀门密封面) 注射用水储存和输送系统应设置在线清洗 内壁光滑 L／D≯2 4 生物膜很难消除 应无毒 以及投资控制等因素优化选择 此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件 并采用自动氩弧焊接 原规范中规定不大于6倍 对清洗和灭菌不利 4 必须加热至180℃ D为非循环支管的长度 因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标 药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则 为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染 硝酸盐 如蒸馏法 较高的储存温度也是不锈钢表面形成“红锈”的原因之一 5.4.2 容易滞留水中的微生物从而形成生物膜 粗糙度为0.25μm时可视为镜面程度 2 各国药典纯化水和注射用水标准 中国药典对纯化水有“微生物限度”规定 当循环回路中有大用水量点时(如安瓿洗瓶机) 且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面 汽液分离 以达到现行《中华人民共和国药典》注射用水的标准 去除水中的化学物质 输送的过程中不受到二次污染 并需保持一定的流速 管路设计安装时要保持坡度 使水质下降 可消毒灭菌 也可使用饱和蒸汽消毒 管道选材不当是造成水污染的主要原因 设计和安装时 以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层 纯化水终端净化装置的设置应靠近使用点 由于阀门结构原因 还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位 同时保持循环系统水的湍流状态 细菌内毒素耐热性强 一般的消毒剂很难将它杀灭 饮用水的制备方式应保证其水质符合现行国家标准《生活饮用水卫生标准》GB BPE)2014》中规定 表3 5.4.2 同时焊接还会使不锈钢表面粗糙 储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性过滤器 不循环支管长度不宜大于支管管径的3倍 以保证焊接良好 造成微粒的沉积和微生物的繁殖 因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式 工艺用水 以免微生物的再生和细菌内毒素的形成 L／D≯3较难满足 设计和安装时 因此焊接后还必须进行钝化处理 水系统设备 为防止储存的注射用水受微生物污染 1 注射用水的标准 因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒 三废处理要求 不应出现使水滞留和不易清洁的死角 耐腐蚀 储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚 含菌空气侵入注射用水系统的主要途径 冷凝等过程 注射用水的制备可采用蒸馏法 为保证注射用水在储存 《中华人民共和国药典》2015版四部通则0681 因此 耐腐蚀 可有效避免支管中水的滞留问题 原规范规定了电阻率必须大于0.5MΩ·cm的要求 储存和使用应符合下列规定 由于原水中所含的氯化物 循环温度可保持在70℃以上 微生物及细菌内毒素 纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键 纯化水的制备 目前有不同的标准 所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况 供水条件 防止长期运行后 饮用水的储存和输送应符合本标准第10.2.1条和第10.2.2条的规定 使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力 安装 用于注射用水储罐和输送管道 以保证焊接良好 注射用水的制备 防止水流过慢 管道的某些部位流量过低 因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒 图1 3 微生物等指标的限度控制方面不尽相同 5.4 3 且其支管长度从主管中心开始计算 内壁光滑 故此次修订时 阀门和其他区域容易形成生物膜 纯化水的制备方式应保证其水质符合现行《中华人民共和国药典》纯化水标准的规定 纯化水输送管道系统宜采取循环方式 实际使用时 如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原 不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量 由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化 并应采用内壁抛光的优质不锈钢或其他不污染纯化水的材料 接头处不平整或垫片尺寸不匹配 注射用水输送系统应采用循环供水方式 不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐 没有考虑到用水量的变化情况 也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少 使纯化水质量符合现行《中华人民共和国药典》各项检查指标 耐高温灭菌 结合当地的水质 2 如采用后者 4h才能将它杀灭 纯化水的制备方法很多 而《美国机械工程师协会“生物加工设备”(ASME 导致比未焊接时更易受到腐蚀 世界卫生组织(WHO)《药品生产质量管理规范》附录3“制药用水”中规定制药用水管道如采用不锈钢 循环干管应保持一定的流速 导致比未焊接时更易受到腐蚀 超滤法均存在一定的缺陷 即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖 亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率 为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小 见表3 纯化水是一种极好的溶剂 源自《国际制药工程协会(ISPE)制药用水指南》 要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽 1 硫酸盐 或加大支管管径以满足要求 能源供应 使水流呈湍流状态(雷诺数Re＞10000) 使用不锈钢材料时 注射用水使用点支管长度示意图 它的脱落便成了新的菌落 耐腐蚀及经得起消毒的材料 细菌的倒灌 原规范中规定循环主管水的流速不小于1.5m／s BPE)2014规定Ra小于或等于0.6μm] 纯化水储存和输送系统应有清洗和消毒措施 最好是防止它的生成 2 要选用焊接良好 直接接触无菌药品的包材 3 以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层 对储罐 注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度 纯化水可直接用于部分药品生产 霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu 易于消毒 在纯化水管材选择方面应考虑以下因素 纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法 内壁抛光的优质不锈钢 同时焊接还会使不锈钢表面粗糙 纯化水 确保灭菌效果 本标准在管网设计 饮用水的制备和使用应符合下列规定 《国际制药工程协会(ISPE)制药用水指南》中规定了此流速不应低于3ft／s 反渗透法等 通过蒸发 采用不锈钢时 从而保证整个循环回路中具有一定的流量 内壁抛光的优质不锈钢(如316L不锈钢)或其他不污染注射用水的材料 则纯化水储罐必须耐压