使纯化水质量符合现行《中华人民共和国药典》各项检查指标 5.4.3 安装 水系统的微生物污染还会导致纯化水中“细菌内毒素”增加 严重的会危及生命 由于反渗透法 4h才能将它杀灭 储存方式包括80℃以上保温储存和65℃以上或4℃以下保温循环的方式 为防止储存的注射用水受微生物污染 维护等方面做了较多规定 没有考虑到用水量的变化情况 一般的消毒剂很难将它杀灭 防止微粒和微生物的侵入 细菌的倒灌 因此焊接后还必须进行钝化处理 避免出现水滞留及不易清洗的盲管 如图1所示 即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖 纯化水的输送宜采用循环供水管道系统 耐腐蚀 必须使用无毒 各国药典纯化水和注射用水标准 水系统设备 如采用后者 生物膜很难消除 并需保持一定的流速 纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段 由于原水中所含的氯化物 使用不锈钢材料时 细菌内毒素 细菌内毒素又称“热原” 表3 以及投资控制等因素优化选择 耐腐蚀及经得起消毒的材料 内壁光滑 会产生水涡流和水滞留 管路设计安装时要保持坡度 能源供应 以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层 如果水系统使用了不适当的材料如PVC 反渗透法和超滤法 常规灭菌(121℃灭菌30min)对它并无影响 储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚 2 同时焊接还会使不锈钢表面粗糙 也是制备注射用水的水源 注射用水的制备方式应保证其水质符合现行《中华人民共和国药典》的注射用水标准的规定 《中华人民共和国药典》2015版四部通则0681 储存和分配应符合下列规定 阀门和其他区域容易形成生物膜 纯化水可直接用于部分药品生产 并应采用内壁抛光的优质不锈钢管或其他不污染注射用水的材料 1 2 也可使用饱和蒸汽消毒 (2)管道内壁的光洁度 最好是防止它的生成 注射用水的标准 不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐 可消毒灭菌 它的脱落便成了新的菌落 以达到现行《中华人民共和国药典》注射用水的标准 为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染 且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面 其材料级别必须为316 因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式 另外 微生物等指标的限度控制方面不尽相同 以免微生物的再生和细菌内毒素的形成 通过蒸发 BPE)2014》中规定 因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒 导致微粒和细菌两项指标均不合格 药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则 防止水流过慢 图1 5.4.3 内壁光滑 为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小 耐高温灭菌 1 当循环回路中有大用水量点时(如安瓿洗瓶机) 如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原 并采用自动氩弧焊接 3 在线消毒设施 对清洗和灭菌不利 供水条件 容易滞留水中微生物形成生物膜 抛光可采用机械抛光或电抛光 由于阀门结构原因 所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况 而《美国机械工程师协会“生物加工设备”(ASME 注射用水常用于无菌药品的配料 耐腐蚀 3 内壁抛光的优质不锈钢(如316L不锈钢)或其他不污染注射用水的材料 关于纯化水 注射用水的制备 本标准在管网设计 从而保证整个循环回路中具有一定的流量 在确定纯化水制备工艺流程时 目前有不同的标准 纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键 为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染 导致比未焊接时更易受到腐蚀 注射用水终端净化装置的设置应靠近使用点 管件的材料 不循环支管长度不宜大于支管管径的3倍 5.4.1 必须选择化学稳定性极好的管材 不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量 以防止管壁形成微生物生物膜 生物膜是某些微生物应变的结果 为控制水中各种杂质和微生物量 注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度 3 纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法 易于消毒 BPE)2014规定Ra小于或等于0.6μm] 容易滞留水中的微生物从而形成生物膜 导致比未焊接时更易受到腐蚀 储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性过滤器 应无毒 硫酸盐 粗糙度为0.25μm时可视为镜面程度 1 或加大支管管径以满足要求 输送的过程中不受到二次污染 5.4.2 确保灭菌效果 还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位 注射用水储罐的通气口是外界含尘 确定了70℃以上保温循环的方式 造成微粒的沉积和微生物的繁殖 《国际制药工程协会(ISPE)制药用水指南》中规定了此流速不应低于3ft／s 对于支管管径较小(如DN15)的使用点 管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值(Ra)不得超过0.8μm[美国机械工程师协会生物工程设备(ASME 直接接触无菌药品的包材 原规范中规定循环主管水的流速不小于1.5m／s 4 中国药典对纯化水有“微生物限度”规定 储罐的通气口必须安装0.22μm疏水性呼吸过滤器 不应出现使水滞留和不易清洁的死角 循环干管应保持一定的流速 且其支管长度从主管中心开始计算 注射用水储存和输送系统应设置在线清洗 三废处理要求 内壁抛光的优质不锈钢 对水质和药品质量存在一定影响 不同温度下纯化水的电导率标准 5749的有关规定 因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒 可有效避免支管中水的滞留问题 饮用水的制备方式应保证其水质符合现行国家标准《生活饮用水卫生标准》GB 要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽 由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化 此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件 管件等的材料应无毒 耐腐蚀 运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中 使水流呈湍流状态(雷诺数Re＞10000) 注射用水可采用70℃以上保温循环的方式 器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等 霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu 冷凝等过程 纯化水的制备方法很多 以保证焊接良好 循环干管的回水流速不应小于1m／s 参照我国药品GMP(2010年修订)关于注射用水的条款 根据制药行业实际经验 其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度(如有阀门则到阀门密封面) 去除水中的化学物质 纯化水的制备 欧盟药典在电导率(无机杂质控制指标) 因此 并采用自动氩弧焊接 以保证焊接良好 注射用水输送管道系统应采取循环方式 接头处不平整或垫片尺寸不匹配 结合当地的水质 (3)管道及管件的接头处的平整度 工艺用水 因此焊接后还必须进行钝化处理 对储罐 从而造成流速下降 设计和安装时 管道内壁粗糙 要求采用内壁抛光的不锈钢管 注射用水的制备可采用蒸馏法 管路的材质 饮用水的储存和输送应符合本标准第10.2.1条和第10.2.2条的规定 使水流呈湍流状态(雷诺数Re＞10000) 纯化水 使水质下降 饮用水的制备和使用应符合下列规定 本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m／s 源自《国际制药工程协会(ISPE)制药用水指南》 反渗透法等 比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速 5.4 见表3 储存和使用应符合下列规定 每1mL纯化水中细菌 我国药典与美国药典 含菌空气侵入注射用水系统的主要途径 表面粗糙度为0.5μm时可视为光滑 原规范规定了电阻率必须大于0.5MΩ·cm的要求 注射后会使患者产生热原反应 使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力 输送管道及管件的材质有特殊的要求 使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力 表4 纯化水储罐的通气口是外界含尘 2 亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率 超滤法均存在一定的缺陷 成为持久性的污染源 L／D≯3 注射用水使用点支管长度示意图 用于注射用水储罐和输送管道 原规范中规定不大于6倍 离子交换法 (1)材料的化学稳定性 汽液分离 故此次修订时 因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准 由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化 要选用焊接良好 关于循环系统中不循环支管段的长度问题 见表4 4 管道选材不当是造成水污染的主要原因 用于纯化水储存和输送的储罐 则纯化水储罐必须耐压 以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层 同时焊接还会使不锈钢表面粗糙 必须加热至180℃ 对清洗和灭菌不利 它能保护微生物 不循环支管长度不宜大于支管管径的3倍 为保证注射用水在储存 D为非循环支管的长度 纯化水的制备方式应保证其水质符合现行《中华人民共和国药典》纯化水标准的规定 3 2 微生物及细菌内毒素 注射用水输送系统应采用循环供水方式 4 “制药用水电导率测定法”给出了不同温度下纯化水的电导率 管道的某些部位流量过低 根据使用经验 在纯化水管材选择方面应考虑以下因素 总有机碳(有机杂质控制指标) 纯化水输送管道系统宜采取循环方式 较高的储存温度也是不锈钢表面形成“红锈”的原因之一 储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌过滤器 纯化水储存和输送系统应有清洗和消毒措施 不应出现使水滞留和不易清洁的死角 以利于放净剩水 防止长期运行后 采用不锈钢时 2 1 因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标 也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少 循环干管的回水流速不宜小于1m／s 纯化水终端净化装置的设置应靠近使用点 L／D≯3较难满足 加工 细菌内毒素耐热性强 循环温度可保持在70℃以上 世界卫生组织(WHO)《药品生产质量管理规范》附录3“制药用水”中规定制药用水管道如采用不锈钢 纯化水是一种极好的溶剂 微生物在这些管道表面 而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性 硝酸盐 使用点后的流量会降低 L／D≯2 5.4.2 含菌空气侵入水系统的主要途径 蒸馏法以纯化水作为原料 管道 实际使用时 设计和安装时 通过验证自行确定注射用水的保存方式 1 如蒸馏法 原规范根据我国1998年版药品GMP的规定 工艺用水 但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化 并应采用内壁抛光的优质不锈钢或其他不污染纯化水的材料 应根据药品生产工艺要求 同时保持循环系统水的湍流状态 5.4